说到维生素A，很多人先想到的可能是夜盲、视力、胡萝卜……其实，维生素A在体内做的事情远不只这些，它的活性代谢产物还参与了细胞分化和免疫调节等过程。 近期，中国科学院外籍院士李永熙教授团队发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的一项研究发现， 维生素A的一种生物活性形式——全反式维甲酸（ATRA），可以减轻肿瘤中CD8⁺ T细胞的终末耗竭，让这些负责杀伤肿瘤的免疫细胞保留更多战斗力 。 DOI：10.1038/s41392-026-02852-9 T细胞进了肿瘤， 可能渐渐“失去战斗力” 免疫治疗的一个重要思路，就是重新调动人体自身的免疫系统，让免疫细胞继续识别并清除肿瘤细胞。其中，CD8⁺T细胞可以算是抗肿瘤免疫里的重要力量。 然而，肿瘤内部并不是一个适合T细胞长期工作的环境，持续的抗原刺激、缺氧以及各种免疫抑制信号，会不断消耗T细胞的状态。时间一长，一部分CD8⁺T细胞会走向终末耗竭。 这时候，这些T细胞虽然还在肿瘤里，却已经没那么能打了：细胞增殖能力下降，释放细胞因子和杀伤肿瘤的能力也跟着减弱。对于胶质母细胞瘤来说，这个问题尤其突出，也是免疫检查点抑制剂疗效受限的重要原因之一。研究者首先发现， ATRA处理过的CD8⁺T细胞面对这种“高压环境”时，状态明显更稳 。 进一步研究显示，ATRA促进了经典WNT/β-catenin信号，并提高了TCF-1长亚型TCF-1βBD的表达。当研究者降低β-catenin表达后，ATRA原本带来的抗耗竭作用也随之明显减弱，T细胞产生IL-2、IFN-γ和TNF-α等效应分子的能力也下降。 换句话说， ATRA让T细胞不那么容易过早进入终末耗竭，从而保留更持久的抗肿瘤能力 。 维甲酸处理后的T细胞， 进入肿瘤后依然保持活性 体外实验中， ATRA已经表现出减轻T细胞耗竭的作用 。那么，到了真实的肿瘤环境中，这种作用还能不能保持？ 研究者随后建立了小鼠胶质瘤模型，并分别将经过ATRA处理和常规培养的肿瘤特异性CD8⁺T细胞输注给小鼠。结果发现，经过ATRA处理后，进入肿瘤的T细胞数量更多，β-catenin和TCF-1βBD的表达也更高。 与此同时，表达PD-1、TIM-3、LAG-3和CD39这4种耗竭标志物的高度耗竭T细胞明显减少。 更重要的是，这些变化最终反映到了T细胞的实际功能上。经过再次刺激后，ATRA处理组的T细胞产生IL-2、IFN-γ和TNF-α的能力更强，具有杀伤作用的granzyme B⁺CD107A⁺ T细胞也更多。最终， 接受ATRA处理T细胞的小鼠对胶质瘤的控制效果也更好 。 这说明， 即使进入容易诱发T细胞耗竭的肿瘤环境，ATRA处理后的CD8⁺T细胞依然能够保持更好的抗肿瘤功能 。 ATRA处理让CD8⁺T细胞在胶质瘤中保持更好的抗肿瘤状态 随后，研究者进一步换了一种更接近药物治疗的方式，他们直接给胶质瘤小鼠口服ATRA，结果显示， 与对照组相比，ATRA显著延长了小鼠生存时间，同时减少了肿瘤负荷。肿瘤内的CD8⁺T细胞数量增加，其中肿瘤抗原特异性的CD8⁺T细胞也更多 。 接下来，他们又清除了CD8⁺ T细胞后，ATRA原本的抗肿瘤作用也随之消失。这也意味着， ATRA对胶质瘤的抑制，很大程度上依赖CD8⁺ T细胞发挥作用，而不是单纯直接作用于肿瘤细胞 。 与此同时，口服ATRA同样提高了肿瘤特异性CD8⁺T细胞中的β-catenin和TCF-1βBD水平，减少终末耗竭，并增强这些细胞分泌细胞因子和杀伤肿瘤的能力。 口服ATRA延长胶质瘤小鼠生存时间，并降低肿瘤负荷 研究者随后使用了一种对免疫治疗反应较差的胶质瘤模型。结果发现，单独使用抗PD-1抗体时，肿瘤控制并没有明显改善；单独使用ATRA，效果也比较有限。然而， 当两者联合使用后，治疗效果明显增强：小鼠的肿瘤负荷下降，生存时间也明显延长 。 进一步分析发现， ATRA减少了CD8⁺T细胞的终末耗竭，而在此基础上加入抗PD-1后，T细胞的功能进一步恢复 。 联合治疗组中，CD69表达更高，细胞因子分泌增加，多功能CD8⁺ T细胞以及granzyme B⁺CD107A⁺细胞也明显增多，最终表现出更强的肿瘤杀伤能力。 不仅如此，研究者又在另一种胶质瘤模型中进行了验证，同样观察到了联合治疗带来的优势。 也就是说， ATRA能够改善T细胞状态，从而让原本效果有限的抗PD-1治疗发挥出更好的作用 。 ATRA增强抗PD-1治疗胶质瘤的效果 手术以后，联合治疗还减少了肿瘤复发 研究者最后又把治疗场景往临床实际推进了一步。他们先切除了肿瘤，再进行后续治疗。他们建立了胶质瘤术后复发模型。虽然手术能够去除大部分原发肿瘤，但残留在切缘和周围区域的肿瘤细胞仍可能继续生长并导致复发。